中試要實(shí)現的目標

1. 通過(guò)中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規程（草案）（含每個(gè)單元反應與單元操作的崗位操作法及過(guò)程控制細則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。

2. 證明各個(gè)化學(xué)單元反應的工藝條件及操作過(guò)程，在使用規定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設備上能生產(chǎn)出預定質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現性和可靠性；

3. 產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標能為市場(chǎng)所接受

4. 三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門(mén)所接受；

5. 安全、防火、防爆等措施能為gognan、消防部門(mén)所接受；

6. 提供的勞動(dòng)安全防護措施能為衛生職業(yè)病防治部門(mén)所接受

設備的選擇與工藝管理的改造

1. 根據小試的結果，在多功能、中試車(chē)間，對設備進(jìn)行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

2. 物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

3. 離心、抽濾、壓濾、提取、過(guò)柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿(mǎn)足。

4. 根據以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進(jìn)行適應性改造。

5. 反應有無(wú)氣體生成？會(huì )否沖料？如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。

6. 真空度的要求？尾氣及有**體的吸收？

攪拌器形式和攪拌速度的考察

在實(shí)驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問(wèn)題表現不明顯，但是在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問(wèn)題就突出地暴露出來(lái)。因此，中試放大時(shí)必須根據物料性質(zhì)和反應特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固－液非均相反應時(shí)，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

攪拌器

按反應的均相、非均相等反應物料的性質(zhì)和反應特點(diǎn)及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類(lèi)型和轉速，并通過(guò)中試考察攪拌對反應影響的規律確定攪拌的類(lèi)型及轉速（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）

反應條件的進(jìn)一步研究

試驗室階段獲得的zui佳反應條件不一定*符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反應條件。

制冷要求

對熱敏反應或對升溫、降溫時(shí)間要求苛刻的反應按中試實(shí)際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿(mǎn)足工藝要求時(shí)，則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來(lái)調整傳熱面，使其盡可能滿(mǎn)足相關(guān)工藝的要求。

帶外循環(huán)冷卻裝置的反應釜

工藝流程和操作方法的確定

要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作、注重安全、提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而zui終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

精制、結晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇和確定

設備選擇和確定的原則是該設備能滿(mǎn)足實(shí)施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應的質(zhì)量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關(guān)指導原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向FDA備案原料藥制備過(guò)程中自zui后一個(gè)中間體以后食品事業(yè)部過(guò)程的任何變化可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生王里學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化。

晶型

凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時(shí)產(chǎn)品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進(jìn)行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。

結晶水和溶劑化物

凡含結晶水或結晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數進(jìn)行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含的結晶水/結晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。

該類(lèi)原料藥在小試驗時(shí)應對干燥時(shí)所采用的工藝參數進(jìn)行考察，并提出所含的結晶水或結晶溶媒會(huì )發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數。

殘留溶媒

中試過(guò)程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設備內部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。

干燥溫度與時(shí)間都可以對有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。

中試的工藝驗證：3～5批穩定性數據

在中試已確定的設備、工藝過(guò)程及工藝參數下進(jìn)行3～5批中試的穩定性試驗，進(jìn)一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現性。zui終確定各步反應的工藝控制參數。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。

進(jìn)行物理衡算

當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)行物料衡算。對3～5批穩定性試驗的數據，每批按每個(gè)單元反應或每個(gè)設備體系進(jìn)行物料衡算，對物料衡算中出現的不平衡去向作出合理的說(shuō)明反應產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節。挖潛節能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數據。對無(wú)分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。物料衡算結果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設計的可靠程度。

甲苯磺化過(guò)程的物料平衡表

物料衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及成本

對各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額 產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問(wèn)題進(jìn)行評估。

每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算

消耗等額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定

在中試研究總結報告的基礎上，可以進(jìn)行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進(jìn)行非定型設備的設計食品事業(yè)部，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車(chē)間的廠(chǎng)房建筑和設備安裝。

在全部生產(chǎn)設備和輔助設備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩定即可制訂工藝規程、操作規程、清潔規程、工藝驗證方案、清潔驗證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。

質(zhì)量可控性的回顧

對中試在各個(gè)階段出現的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結，列出每個(gè)單元反應或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數。

設定各單元反應/單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標準（草案）。