投料前的準備：

1. 對設備（反應釜、真空設備、離心機等），尤其是新安裝和技改過(guò)的設備或久置不用的設備要進(jìn)行試壓、試漏工作，要結合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動(dòng)試車(chē)，以確保投料后不用再動(dòng)火，在無(wú)泄漏的前況下，進(jìn)行設備管道保養。

2. 做好設備的清洗和清場(chǎng)工作，確保不讓雜物帶入反應體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。

3. 根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數，計算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標志清楚，分類(lèi)定置安放。

4. 計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場(chǎng)所。

5. 生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門(mén)開(kāi)啟后的前后溫差），閥門(mén)開(kāi)關(guān)是否符合要求。

6. 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。

各種儀表是否正常？估計整個(gè)過(guò)程（物料淺滿(mǎn)發(fā)生變化和投料偏少時(shí)）溫度計是否能插到物料里。

7. 寫(xiě)好操作規程和安全規程。

8. 對職工進(jìn)行培訓，工藝培訓（尤其要講清楚控制指標和要點(diǎn)，違犯操作規程的危害和管道走向，閥門(mén)的進(jìn)出控制，落實(shí)超出控制指標和突發(fā)事件的應急措施）。進(jìn)行安全培訓和勞動(dòng)保護培訓。

9. 明確項目的責任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領(lǐng)導之間夜間溝通聯(lián)絡(luò )方法。

10. 做好應急措施預案和必要的準備工作。

生產(chǎn)過(guò)程中的GMP要求：

1. 嚴格按照給定的工藝要求進(jìn)行生產(chǎn)。

2. 按照給定的投料系數投料，投料量的計算需要他人復核。

3. 稱(chēng)料時(shí)需要復核原材料是否正確，稱(chēng)量后需他人復核，稱(chēng)量完成后應及時(shí)更改物料的狀態(tài)標識，使其與實(shí)際相符、剩余物料放在地點(diǎn)。

4. 及時(shí)填寫(xiě)生產(chǎn)設備及現場(chǎng)的的狀態(tài)標示。

5. 及時(shí)、完整、正確填寫(xiě)生產(chǎn)記錄，特別是與小試現象不一致的地方，要做詳細的記載

6. 做好安全防護工作，出現安全問(wèn)題時(shí)，及時(shí)匯報，按照應急預防措施正確處理。

7. 出現與小試不一致的現象時(shí)，及時(shí)溝通，盡快拿出后續操作方案。

8. 生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的“三廢”按規定處理，不能任意排放。

9. 節約用水、用汽、用電、用冷凍……，生產(chǎn)操作完成后的設備及時(shí)關(guān)停。

生產(chǎn)過(guò)程注意事項：

1. 嚴格按操作規程、安全規程操作，不能隨意更改。如發(fā)現新問(wèn)題需更改，必須有充分的小試作基礎。

2. 嚴格控制反應條件如溫度，PH值等，萬(wàn)一超標應及時(shí)進(jìn)行處理（小試就應考慮到，小試應做過(guò)破壞性試驗，找出處理辦法）。

3. 注意中試，試生產(chǎn)溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應提前預計到這一點(diǎn)進(jìn)行有關(guān)操作。

4. 真空系統出現漏氣如何檢查和應急處理，尤其在高溫情況下，應及時(shí)采取應急措施。

5.突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施（必要時(shí)配備和啟用備用電源，N2保護等）。

6.注意生產(chǎn)中的放大效應，一般應逐步放大，不能單考慮進(jìn)度，否則“欲速而不達”，要循序漸進(jìn)。

7.由于不可預計因素和放大效應的存在，對單批投料量必須進(jìn)行控制，實(shí)行分級審批制度。

8.對反應過(guò)程中的現象進(jìn)行認真的仔細的觀(guān)察，及時(shí)記好記錄，并及時(shí)分析出現的現象，要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責任心，密切關(guān)注整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的情況，及時(shí)采取措施解決出現的問(wèn)題。

9.每一步驟的終點(diǎn)如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進(jìn)行嚴格控制，可與反應中出現的現象綜合起來(lái)判斷。

10.正確選擇后處理方法。進(jìn)行過(guò)濾、萃取、結晶和重結晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時(shí)，正確運用“相似相溶”原則來(lái)考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時(shí)一定要在考慮工藝的適用性的同時(shí)，要考慮經(jīng)濟性和可行性，如價(jià)格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進(jìn)行后處理時(shí)就應考慮到這幾方面。

中試生產(chǎn)完成后的工作：

1.及時(shí)清場(chǎng)（生產(chǎn)文件回收，桌椅的清潔，各種可重復使用的生產(chǎn)工具的定置存放，生產(chǎn)垃圾的清理，生產(chǎn)現場(chǎng)的整理）。

2.生產(chǎn)設備的清潔（連續生產(chǎn)時(shí)的清潔，換產(chǎn)品時(shí)的清潔，*好是按照清潔驗證方案的清潔方式進(jìn)行清潔）。

3. 剩余物料的退庫。

4. 及時(shí)更換狀態(tài)標示牌（設備狀態(tài)、衛生狀態(tài)）。

5. 產(chǎn)品入庫或按規定放在地點(diǎn)。

6. 廢溶液，回收溶劑存放在地點(diǎn)，廢固體按規定進(jìn)行處理。

7.及時(shí)總結，找出小試和中試時(shí)的差異，結合檢驗結果，對中試做一個(gè)真實(shí)，客觀(guān)的評價(jià)，并提出改進(jìn)建議，為正式生產(chǎn)打下基礎。

8. 根據中試結果，結合研發(fā)時(shí)的各種資料，編制（或修訂）出符合生產(chǎn)要求的產(chǎn)品工藝規程、工藝驗證方案。

9.根據工藝規程，結合中試放大時(shí)的操作經(jīng)驗，編制（或修訂）出在生產(chǎn)上切實(shí)可行的操作規程。

10. 根據工藝規程，操作規程及各種生產(chǎn)文件的要求，編制出符合填寫(xiě)要求的生產(chǎn)記錄。

11. 結合小試和中放的結果，編制出符合要求的清潔規程和清潔記錄。

12. 編制出有明確檢驗方法，且清潔方式是切實(shí)可行的清潔驗證方案及驗證報告。

已有標準API中試放大應注意：

1.反應設備改變對反應條件的影響：實(shí)驗室一般用玻璃儀器（耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導容易）。中試以上規模一般用不銹鋼或搪瓷反應罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反應器：應程序升溫或降溫，重新確定反應條件并研究對反應產(chǎn)物收率和純度的影響。

2.反應溶劑：中試盡量革除一類(lèi)溶劑，用三類(lèi)或毒性較低的二類(lèi)溶劑替代毒性較大的二類(lèi)溶劑，研究溶劑改變對反應進(jìn)程、速度和收率的影響。

3.攪拌與傳質(zhì)：中試時(shí)反應物體積成百倍增加，重點(diǎn)研究攪拌速度和攪拌槳類(lèi)型對反應進(jìn)程和產(chǎn)品純度的影響。

4.熱量傳導：中試時(shí)反應容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設備的功率和效率，嚴格檢測不同位置的反應溫度。另外規模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。

5.原材料、試劑、溶劑的級別：小規模生產(chǎn)一般用分析純或化學(xué)純；規?；a(chǎn)一般用工業(yè)級原材料。中試時(shí)需進(jìn)行不同級別原材料的替代研究，有時(shí)還需重新成本核算。

6.新生成雜質(zhì)：中試時(shí)重點(diǎn)研究。若新雜質(zhì)量較大，還需定性研究以分析產(chǎn)生原因，并進(jìn)一步研究減少產(chǎn)生量，必要時(shí)制定注冊標準加以控制，并考慮新雜質(zhì)的安全性問(wèn)題。

7.有機溶劑殘留量：實(shí)驗室規模一般用紅外干燥或真空干燥箱，很容易控制有機溶劑殘留量；中試及生產(chǎn)規模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。

8.晶型控制：中試和小試相比容器材質(zhì)、結晶速度、結晶時(shí)間等皆可能不同，晶型也可能改變?？诜腆w制劑的API（尤其是難溶性藥物）應考察中試和小試時(shí)的晶型是否一致。

9.三廢處理：中試以上規模生產(chǎn)時(shí)三廢生成量成百倍千倍地增加，需進(jìn)一步研究三廢的循環(huán)利用和無(wú)害處理。

10.申報時(shí)應提供中試以上規模樣品的研究結果，但很多申報單位僅做實(shí)驗室規模樣品或將實(shí)驗室規模成比例地簡(jiǎn)單放大，可能導致修改工藝和質(zhì)量標準等補充申請。